นักวิทยาศาสตร์ค้นพบกลไกที่เซลล์มะเร็งใช้เพื่อซ่อมแซมความเสียหายของ DNA ที่เกิดจากรังสีรักษา

ทีมนักวิทยาศาสตร์ที่นำโดย Dr. Kei-ichi TAKATA จาก Center for Genomic Integrity (CGI) ภายใน Institute for Basic Science (IBS) ได้ค้นพบกลไกการซ่อมแซมเก   มบาค   าร่   าDNA ชนิดใหม่ที่เซลล์มะเร็งใช้ในการฟื้นตัวจากรุ่นต่อไป การรักษาด้วยรังสีรักษามะเร็ง

การรักษาด้วยรังสีไอออไนซ์ (IR) มักใช้ในการรักษามะเร็ง และเชื่อว่าจะทำลายเซลล์มะเร็งโดยกระตุ้นให้เกิดการแตกตัวของดีเอ็นเอ รังสีรักษาชนิดใหม่ล่าสุดใช้ประโยชน์จากรังสีที่ผลิตโดยเครื่องเร่งอนุภาคซึ่งประกอบด้วยอนุภาคหนักที่มีประจุ เช่น คาร์บอนไอออน เครื่องเร่งอนุภาคจะเร่งไอออนของคาร์บอนให้มีความเร็วประมาณ 70% ของความเร็วแสง ซึ่งจะชนและทำลาย DNA ของเซลล์มะเร็ง

ไอออนเหล่านี้มีการถ่ายโอนพลังงานเชิงเส้นสูง (LET) และปล่อยพลังงานส่วนใหญ่ออกมาในช่วงสั้นๆ เรียกว่า Bragg peak การฉายรังสีรักษามะเร็งในยุคต่อไปทำงานโดยเน้นจุดสูงสุดของ Bragg บนเนื้องอก ซึ่งมีประโยชน์เพิ่มเติมในการลดความเสียหายต่อเนื้อเยื่อปกติโดยรอบให้น้อยที่สุด เมื่อเทียบกับรังสี LET ต่ำที่ใช้กันทั่วไป เช่น รังสีแกมมาหรือรังสีเอกซ์

ปัจจุบันมีสถานพยาบาลเพียงไม่กี่แห่งในโลกเท่านั้นที่มีความสามารถในการให้การรักษาด้วยรังสีแห่งยุคหน้านี้ แม้ว่าจะมีมากขึ้นในอนาคต

รอยโรคของ DNA ที่เกิดจากการทิ้งระเบิดด้วยไอออนหนัก (การแผ่รังสี LET สูง) นั้น "ซับซ้อน" กว่ารอยโรคที่เกิดจากการฉายรังสีแบบดั้งเดิม (การแผ่รังสี LET ต่ำ) อดีตมีความเสียหายของ DNA เพิ่มเติม เช่น apurinic/apyrimidinic (AP) site และ thymine glycol (Tg) ในบริเวณใกล้เคียงกับตำแหน่ง double-strand breaks (DSB) ซึ่งยากต่อการซ่อมแซมมากกว่าความเสียหายของ DNA ทั่วไป เป็นผลให้การรักษาขั้นสูงมีความเป็นพิษต่อเซลล์ต่อหน่วยปริมาณรังสีมากกว่าการฉายรังสี LET ต่ำ

สิ่งนี้ทำให้การบำบัดด้วยรังสียุคหน้าเป็นอาวุธที่ทรงพลังในการต่อต้านเซลล์มะเร็ง อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีการศึกษาอย่างเต็มที่ว่ารอยโรคที่เกิดจาก LET สูงเหล่านี้ถูกประมวลผลอย่างไรในเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม เนื่องจากความเสียหายของ DNA จากการทิ้งระเบิดด้วยไอออนหนักเป็นกระบวนการที่ไม่ค่อยเกิดขึ้นในธรรมชาติ (เช่น มีโอกาสสูงในอวกาศ) การค้นหากลไกการซ่อมแซม DSB ที่ซับซ้อนเป็นงานวิจัยที่น่าสนใจ เนื่องจากการปิดกั้นกลไกการซ่อมแซมเซลล์มะเร็งสามารถช่วยให้การรักษาด้วยการฉายรังสีแบบใหม่มีประสิทธิภาพมากยิ่งขึ้น

เพื่อดำเนินการวิจัย ทีมงาน IBS ได้ไปเยี่ยมชมโรงพยาบาล QST ในประเทศญี่ปุ่นเพื่อใช้ซินโครตรอนชื่อ HIMAC (Heavy Ion Medical Accelerator in Chiba) ซึ่งมีความสามารถในการผลิตรังสี LET สูง มีการติดตั้งซินโครตรอนที่คล้ายกันที่ Yonsei University และอีกเครื่องหนึ่งมีกำหนดจะติดตั้งที่โรงพยาบาลมหาวิทยาลัยแห่งชาติโซลใน Kijang ในปี 2027 ทีมวิจัยของ Dr. Takata ตั้งใจที่จะช่วยสร้างโครงการวิจัยพื้นฐานโดยใช้ซินโครตรอนเหล่านี้ในเกาหลีใต้เพื่อปรับปรุงไอออนหนัก การบำบัดในผู้ป่วยมะเร็ง.

ทีมวิจัยของ Dr. Takata ค้นพบว่า DNA polymerase θ (POLQ) เป็นปัจจัยสำคัญในการซ่อมแซม DSB ที่ซับซ้อน เช่น ที่เกิดจากการทิ้งระเบิดด้วยไอออนหนัก POLQ เป็น DNA polymerase เฉพาะที่สามารถทำการรวม end-joining ที่ใช้ microhomology เช่นเดียวกับการสังเคราะห์ translesion (TLS) ทั่วไซต์ abasic (AP) และ thymine glycol (Tg) กิจกรรม TLS นี้พบว่าเป็นปัจจัยสำคัญทางชีววิทยาที่ช่วยให้สามารถซ่อมแซม DSB ที่ซับซ้อนได้

Ms. SUNG Yubin หนึ่งในผู้ร่วมเขียนคนแรกอธิบายว่า "เราแสดงหลักฐานว่ากิจกรรม TLS ของ POLQ มีบทบาทสำคัญในการซ่อมแซม hiLET-DSB เราพบว่า POLQ หลอมและขยายวัสดุพิมพ์ที่เลียนแบบ DSB ที่ซับซ้อนได้อย่างมีประสิทธิภาพ"

นักวิจัยยังค้นพบว่าการป้องกันการแสดงออกของ POLQ ในเซลล์มะเร็งจะเพิ่มความเสี่ยงต่อการรักษาด้วยรังสีแบบใหม่อย่างมาก

เราแสดงให้เห็นว่าการหยุดชะงักทางพันธุกรรมของPOLQส่งผลให้เกิดการแบ่งโครมาทิดเพิ่มขึ้นและความไวของเซลล์ที่เพิ่มขึ้นหลังการรักษาด้วยรังสี LET สูง"

Mr. Yi Geunil ผู้ร่วมเขียนคนแรก

เราแนะนำ

การซ่อมแซมความเสียหายของ DNA: มุมมองทางประวัติศาสตร์ เส้นทางกลไก และการแปลผลทางคลินิกสำหรับการรักษามะเร็งแบบมุ่งเป้า

Ruixue Huang et al. การส่งสัญญาณและการบำบัดแบบกำหนดเป้าหมาย 2021

VAV2 จำเป็นสำหรับการซ่อมแซม DNA และเกี่ยวข้องกับการดื้อต่อรังสีรักษาของมะเร็ง

Weiling Liu และคณะ, การถ่ายทอดสัญญาณและการบำบัดแบบกำหนดเป้าหมาย, 2021

โครงสร้างหน่วยความจำยีนใหม่สำหรับเซลล์อิเล็กทรอนิกส์ที่ได้รับแรงบันดาลใจจากชีวภาพ

CAI Jin-yan et al., Chinese Journal of Electronics, 2016

ยีนที่เกี่ยวข้องกับการซ่อมแซม DNA และเมแทบอลิซึมของนิวคลีโอไทด์แสดงรูปแบบ CHG methylation ที่แตกต่างกันในโพลีพลอยด์ธรรมชาติและสังเคราะห์ (Brassica napus L.)

Liqin Yin และคณะ การวิจัยพืชสวน พ.ศ. 2564

ขับเคลื่อนโดย

ทีมวิจัยใช้เทคนิคทางชีวเคมีและ Fluorescence Resonance Energy Transfer (FRET) เพื่อค้นหาว่าโปรตีน POLQ สามารถซ่อมแซมโมเลกุล DNA สังเคราะห์ที่เลียนแบบ DSB ที่ซับซ้อนได้อย่างมีประสิทธิภาพ ซึ่งหมายความว่า POLQ สามารถเป็นเป้าหมายของยาใหม่ที่เป็นไปได้เพื่อเพิ่มความเสี่ยงของเซลล์มะเร็งต่อความเสียหายจากรังสีที่ซับซ้อน

ระบบการทดสอบ FRET โมเลกุลเดี่ยวเพื่อตรวจสอบการหลอม POLQ ที่ใช้สื่อกลางและการขยาย DNA ได้รับการพัฒนาโดยความร่วมมือกับ Prof. KIM Hajin และ Mr. KIM Chanwoo ที่ UNIST Ms. RA Jae Sun จาก IBS-CGI วิเคราะห์การแตกของโครมาทิดซึ่งเกิดจากรังสี LET สูง Prof. FUJIMORI Akira และ Mr. HIRAKAWA Hirokazu จาก QST และ Prof. KATO Takamitsu จาก Colorado State University ช่วยกันทำการทดลองกับ HIMAC

ศาสตราจารย์ทาคาตะกล่าวว่า "เราภูมิใจที่จะประกาศการตีพิมพ์บทความของเรา ซึ่งเกิดขึ้นได้จากการทำงานเป็นทีมที่ยอดเยี่ยมของทุกคนที่เกี่ยวข้องเท่านั้น การค้นพบของเราให้ข้อมูลเชิงลึกใหม่เกี่ยวกับกลไกการซ่อมแซม hiLET-DSB ในเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม และแนะนำเพิ่มเติมว่า การยับยั้ง POLQ อาจเพิ่มประสิทธิภาพของการบำบัดด้วยรังสีไอออนหนัก"