เซลล์เม็ดเลือดที่กลายพันธุ์สามารถถือเป็นกุญแจสำคัญในการลดความเสี่ยงของอัลไซเมอร์ได้หรือไม่?

ในการศึกษาล่าสุดที่ตีพิมพ์ในวารสารNature Medicineนักวิจัยได้ทดสอบว่า clonal hematopoiesis of indeterminate Potential (CHIP) มีความสัมพันธ์กับการเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยาที่เกี่ยวข้องกับโรคอัลไซเมอร์หรือไม่ เช่น ภาวะสมองเสื่อมทางคลินิกพื้นหลังประมาณ 10 ถึง 30% ของผู้ที่มีอายุมากกว่า 70 ปีแสดงการขยายตัวที่เกี่ยวข้องกับอายุของเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด สล็อต (HSCs) ที่เรียกว่า CHIP ซึ่งตรวจพบโดยลำดับกรดดีออกซีไรโบนิวคลีอิก (DNA) จากเลือดหรือเซลล์ไขกระดูกการศึกษาในหนูยังแสดงให้เห็นถึงความเชื่อมโยงเชิงสาเหตุที่เป็นไปได้ระหว่าง CHIP และความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของโรคหัวใจและหลอดเลือด (CVD) และการเสียชีวิต เช่นเดียวกับเนื้องอกทางโลหิตวิทยา เช่น มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันแบบมัยอีลอยด์

การเปลี่ยนแปลงการทำงานในเซลล์สมองที่มีลักษณะคล้ายเซลล์เม็ดเลือดขนาดมหึมาที่เรียกว่า microglia (MG) เป็นตัวขับเคลื่อนหลักของความเสี่ยง AD ตามที่ประเมินโดยการศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนม (GWAS)เนื่องจากการกลายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกับการตัดทอนของ CHIP หรือการกลายพันธุ์ที่สูญเสียหน้าที่มีอิทธิพลต่อการทำงานของเซลล์ myeloid นักวิจัยจึงทดสอบว่า CHIP เกี่ยวข้องกับความเสี่ยงของ AD หรือไม่

เกี่ยวกับการศึกษา

ในการศึกษาครั้งนี้ นักวิจัยใช้ข้อมูลการหาลำดับจีโนมทั้งหมดที่ได้มาจากเลือด (WGS) จากสองกลุ่มของโครงการ Trans-omics for Precision Medicine (TOPMed), Framingham Heart Study (FHS) และ Cardiovascular Health Study (CHS) เพื่อระบุตัวแปร CHIPชุดการค้นพบนี้ประกอบด้วยข้อมูลลำดับดีเอ็นเอของเลือดจากบุคคล 1,362 และ 4,368 คนที่มีและไม่มี AD ตามลำดับ เนื่องจาก FHS และ CHS เป็นการศึกษาในอนาคตที่มีข้อมูลเกี่ยวกับการวินิจฉัย AD ที่เกิดขึ้น ในการศึกษานี้ นักวิจัยจึงใช้แบบจำลองการถดถอยความเสี่ยงที่แข่งขันกันตามเวลาต่อเหตุการณ์ (CRR) ที่ใช้ในการหาความสัมพันธ์ของ CHIP/AD นอกจากนี้ ทีมยังทราบอายุของผู้บริจาคโลหิตทั้งหมด ณ เวลาที่ทำการเจาะเลือด เพศ และจีโนไทป์ของ apolipoprotein E ( APOE)  ซึ่งเป็นตัวแปรร่วมสำหรับแบบจำลองการศึกษา

โดยเฉพาะอย่างยิ่ง บุคคลทั้งหมดที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรค AD เป็นไปตามเกณฑ์ของ National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke (NINCDS) และ AD and Related Disorders Association (ADRDA) สำหรับ AD ที่แน่นอน น่าจะเป็น หรือเป็นไปได้

ในกรณีส่วนใหญ่ พวกเขาทำการวินิจฉัย AD ก่อนการเจาะเลือด อย่างไรก็ตาม แม้กระทั่งกรณี AD ที่พบได้บ่อยและเหตุการณ์ที่เกิดขึ้น การวินิจฉัยจะทำภายในห้าปีหลังจากเก็บตัวอย่างเลือด ความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์ของ CHIP และ APOE อาจทำให้ผลการศึกษาสับสน ดังนั้น นักวิจัยยังได้พิจารณาความชุกของ  จีโนไทป์ APOE  ที่แบ่งตามสถานะ CHIP ใน TOPMed ซึ่งใช้ WGS ที่มีความลึกต่ำกว่าForensics And Toxicology eBook รวบรวมบทสัมภาษณ์ บทความ และข่าวสารชั้นนำในปีที่ผ่านมาดาวน์โหลดฉบับล่าสุดปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรมที่แข็งแกร่งที่สุดสำหรับ AD คือ APOE genotype โดยที่  APOE  ε4 ให้ความเสี่ยงสูงกว่า  อัลลีล APOE  ε3 ในขณะที่  APOE  ε2 ให้การป้องกันจากนั้น นักวิจัยได้ทำซ้ำการค้นพบโดยใช้ข้อมูล AD Sequencing Project (ADSP) เพื่อเพิ่มพลังสูงสุดในการตรวจจับการเชื่อมโยงของ CHIP เพื่อจุดประสงค์นี้ พวกเขายังจัดลำดับตัวอย่าง 1,776 ตัวอย่างจากดีเอ็นเอที่ได้มาจากสมอง

ผลลัพธ์

ความชุกของภาวะสมองเสื่อมจากเหตุการณ์ AD ในกลุ่มผู้เข้าร่วม FHS และ CHS คือ 92/2,437 และ 166/743 เมื่อเทียบกับ FHS CHS มีผู้เข้าร่วมเพศหญิงที่มีอายุมากกว่าโดยเฉลี่ย ซึ่งนำไปสู่อัตราสมองเสื่อม AD ใน CHS เทียบกับ FHS ที่สูงขึ้น (22.3% เทียบกับ 3.8%) ในช่วงติดตามผลการวิเคราะห์ Mendelian Randomization (MR) ช่วยให้นักวิจัยทำการอนุมานเชิงสาเหตุระหว่างความหลากหลายทางพันธุกรรมที่สืบทอดมาซึ่งมีอิทธิพลต่อความเสี่ยงของลักษณะและความเกี่ยวข้องกับโรค (ในกรณีนี้คือ CHIP และ AD) ทีมงานดำเนินการ MR หนึ่งและสองตัวอย่างและสองตัวอย่างโดยใช้ 24 และ 36 CHIP-associated polymorphisms สำหรับความเสี่ยงของ AD เป็นเครื่องมือและ CHIP เป็นผล

ในอดีต พวกเขาพบว่าความเสี่ยงทางพันธุกรรมที่สูงขึ้นของ CHIP นั้นสัมพันธ์กับอัตราต่อรองที่ลดลงของ AD และไม่มีหลักฐานของผลกระทบเชิงสาเหตุในทิศทางนี้ในระยะหลัง โดยมีค่า OR ตามลำดับที่ 0.90 และ 0.97 ต่อ 1 บันทึกความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้น ของ CHIP,  P =3.3 × 10 −4 , 0.26 โดยใช้ตัวประมาณค่ามัธยฐานถ่วงน้ำหนักในกลุ่ม CHS และ FHS การลดลงที่เกี่ยวข้องกับ CHIP ในความเสี่ยงต่อภาวะสมองเสื่อม AD นั้นมีขนาดใกล้เคียงกันในหมู่ผู้ที่มีจีโนไทป์ APOE  ε3ε3  หรือ  อัลลีล APOE  ε4 แต่ไม่ใช่ในผู้ที่มี   จีโนไทป์  APOE  ε2ε2 หรือ  APOE ε2ε3

ข้อสรุป

นักวิจัยได้นำเสนอหลักฐานที่สนับสนุนบทบาทของเซลล์กลายพันธุ์ที่ได้มาจากไขกระดูกในการป้องกันความเสี่ยงของการลุกลามไปสู่ ​​AD ประการแรก พวกเขาแสดงให้เห็นว่าผู้ให้บริการ CHIP มีความเสี่ยงต่ำต่อภาวะสมองเสื่อม AD (odds ratio (OR) = 0.64) ในกลุ่มประชากรหลายกลุ่ม ซึ่งเป็นผลที่ไม่ได้เกิดจากอคติในการเอาชีวิตรอด

ดังนั้นผู้ให้บริการ CHIP เจ็ดในแปดคนจึงมีการกลายพันธุ์ในเลือดและสมองส่วนที่อุดมด้วยไมโครเกลีย

ในทำนองเดียวกัน ผู้ให้บริการ CHIP หกรายมีเซลล์กลายพันธุ์ที่ประกอบด้วยกลุ่มไมโครเกลียลในสัดส่วนที่มากในตัวอย่างที่ตรวจสอบ กล่าวคือ หลักฐานเบื้องต้นเบื้องต้นของการแทรกซึมของสมองโดยเซลล์กลายพันธุ์ที่ได้มาจากไขกระดูก ซึ่งมีฟีโนไทป์คล้ายไมโครเกลียล ประการที่สอง การวิเคราะห์ MR สนับสนุนความสัมพันธ์เชิงสาเหตุแบบผกผันระหว่าง CHIP และภาวะสมองเสื่อม ADคะแนนที่สูงขึ้นเกี่ยวกับความหนาแน่นของแผ่นเซลล์ประสาทและการกระจายตัวของเส้นประสาทไฟบริลลารีบ่งชี้ว่ามีการสะสมของลักษณะทางพยาธิวิทยาที่กว้างขวางมากขึ้นในระหว่างการชันสูตรสมองในการศึกษานี้ ประการที่สาม นักวิจัยได้แสดงให้เห็นว่า CHIP ปรับเปลี่ยนพยาธิสรีรวิทยาของ AD ตัวอย่างเช่น ช่วยลดระดับของ neuritic plaques และ neurofibrillary tangles ในผู้ที่ไม่มีภาวะสมองเสื่อมที่เกี่ยวข้องกับ AD

ดังนั้นในผู้เข้าร่วม ADSP การเปลี่ยนแปลงของ AD neuropathologic (ADNC) จึงต่ำกว่าใน CHIP มากกว่าพาหะที่ไม่ใช่ CHIP ที่มี  จีโนไทป์ APOE  ε3ε3หรือ  อัลลีล APOE  ε4; อย่างไรก็ตาม สิ่งเดียวกันนี้ไม่ได้เกิดขึ้นในผู้ที่มี  จีโนไทป์ APOE  ε2ε2ε2ε3ระดับการป้องกันจากภาวะสมองเสื่อม AD ในพาหะของ CHIP เทียบได้กับระดับที่มี  อัลลีล APOE  ε2 ซึ่งเป็นอัลลีลที่สืบทอดมาซึ่งให้การป้องกันสูงสุดต่อ AD น่าแปลกที่ผู้ให้บริการ CHIP มีสัดส่วนของเซลล์ที่คล้าย microglia กลายพันธุ์ในสมองในสัดส่วนที่สูง ซึ่งประเมินผ่านการจัดลำดับแอมปลิคอนของนิวเคลียสจากตัวอย่างที่มีเศษส่วนของสมองที่เรียงลำดับและไม่เรียงลำดับการบำบัดเพื่อชะลอหรือหยุดความก้าวหน้าของ AD อย่างมีประสิทธิภาพยังขาดอยู่ จากผลการศึกษา ผู้เขียนคาดการณ์ว่าการแปรผันฟีโนไทป์ระหว่างเซลล์ไมโครเกลียชนิดที่กลายพันธุ์และไวด์ไวด์อาจให้ข้อมูลเชิงลึกที่จำเป็นมากเกี่ยวกับวิธีหยุดการลุกลามของ AD